精神科の薬はどう見つかったか——クロルプロマジン、リチウム、イミプラミン(1949〜1976年)

連載「精神医学の歴史」の第5回です。第4回では、熱、昏睡、けいれん、手術という、体に強く働きかける四つの治療を取り上げました。今回は、そのあとに現れた三つの薬の話です。リチウム、クロルプロマジン、イミプラミン。いまも使われているこの三つは、どれも、心の病の原因が分かったから作られた薬ではありません。別のことを調べていた人が、目の前の変化に気づいて見つけました。そして前回の治療と違い、今度は比べる相手を置いた試験が行われます。

この連載は精神医学の歴史をたどる読み物で、診断や治療についての助言ではありません。心や体の不調で困っているときは、医療機関や相談窓口に相談してください。飲んでいる薬について気になることがあるときは、自分の判断でやめたり量を変えたりせず、医師や薬剤師に相談してください。本文には、いまは使われていない当時の病名や表現が出てきます。当時の資料にある言葉として、そのまま載せています。

鎮める薬はあっても、治す薬はなかった

1940年代の終わりまで、精神科の病院で使われていた薬は、興奮した患者を眠らせたり、ぼんやりさせたりするものでした。精神科の薬の歴史を書いたトーマス・バンは2007年、1950年代より前には心の病に効く薬の治療はなかった、とまとめています。

たとえば躁(気分が異常に高ぶり、眠らずに動き回るような状態)の患者には、電気けいれん療法をくり返し、大量の眠り薬を使うのがふつうでした。第4回で見たように、病院は患者であふれていました。インスリン昏睡療法やロボトミーが広まったのは、ほかに打つ手がなかったからでもあります。

そこへ、三つの薬が10年たらずのあいだに現れます。

リチウム——モルモットがおとなしくなった(1949年)

最初はオーストラリアでした。精神科医のジョン・ケイドは、躁の患者の尿には何か毒になる物質が出ているのではないか、と考えていました。彼は病院の使われなくなった台所を実験室にして、一人でモルモットの実験を続けます。尿の成分である尿素の毒を、別の成分の尿酸が強めるかどうかを確かめたかったのですが、尿酸は水にほとんど溶けません。そこで、いちばん水に溶けやすい形として選んだのが、リチウムという金属の元素と結びついた尿酸リチウムでした。

すると、毒は予想よりずっと弱くなりました。リチウムのほうが体を守っているように見えたのです。確かめるために、尿酸をふくまない炭酸リチウムで試しました。尿素だけを注射すると、モルモットは10匹のうち5匹が死にます。炭酸リチウムを加えると、10匹とも生き残りました。さらに炭酸リチウムだけを注射すると、モルモットは2時間ほどあと、意識はあるのにひどくぐったりして、刺激に反応しなくなりました。1時間から2時間すると、元に戻りました。

ケイドはまず自分でリチウムを飲んで害がないことを確かめ、それから躁の患者10人に使います。最初の一人は51歳の男性で、5年のあいだ躁の興奮が続き、病棟でいちばん手のかかる患者と見られていました。飲みはじめたのは1948年3月29日。3週間のうちに、男性は回復期の患者の病棟に移れるまでになりました。7月に退院し、元の仕事に戻ります。ところが、やがて薬を飲まなくなり、躁が戻って翌年1月に再び入院しました。リチウムを再開すると、2週間でまた落ち着きました。

1949年の論文には、10人それぞれの経過が書かれています。統合失調症(当時の呼び名は早発性痴呆)の患者6人と、うつの患者3人にも使われました。統合失調症の患者では、落ち着きのなかった3人が静かになったものの、病気そのものはよくなりませんでした。うつの3人は、よくも悪くもなりませんでした。効いたのは躁だった、ということです。

比べる相手はいません。ケイドはそれを承知していました。論文の中で彼は、理想は、治療した患者としなかった患者を十分な人数で比べることだ、と書いています。けれども躁はそれほど多い病気ではなく、大きな病院の医師が一人で人数を集めるには何年もかかる、とも。モルモットがぐったりすることから、人の躁の興奮までは遠い道のりに見えるかもしれない、と断ってもいました。

そのうえ、この薬は危険でした。ケイドの論文自身が、とりすぎの症状を放っておけば命にかかわるので、多い量を使うあいだは毎日患者を診るように、と注意しています。神経科医のリーズが2020年にまとめたところでは、効く量と体に毒になる量が近かったのです。ケイド自身の患者の一人が亡くなり、彼は自分の病院でリチウムを使うことをいったん禁じました。同じころアメリカでは、心臓病の患者が食塩の代わりにリチウムの塩(えん。食塩と同じ仲間の物質)をとりすぎて中毒になったことが大きく報じられていました。リーズは、このときリチウムの治療は忘れ去られる寸前だった、と書いています。

クロルプロマジン——麻酔を助ける薬が、精神科に届いた(1952年)

二つ目の薬は、手術室から来ました。フランス軍の外科医アンリ・ラボリは、手術のあとに患者の体が急に弱る「ショック」を防ぐ方法を探していました。彼が試したのは、体温を下げて体の反応を静める薬を、麻酔に組み合わせることです。

1951年12月11日、フランスの製薬会社ローヌ・プーランで、ポール・シャルパンティエがクロルプロマジンを合成します。アレルギーの薬(抗ヒスタミン薬)の仲間から生まれた物質で、麻酔の効きを強める薬として期待されていました。ラボリはこれを患者に注射して、あることに気づきます。患者は意識を失わず、強い眠気もないのに、まわりのことに関心を示さなくなるのです。

ラボリは、パリの軍の病院の精神科医たちに、この薬を試すよう勧めました。1952年1月19日の午前10時、ひどい興奮が続いていた24歳の男性に、50ミリグラムが注射されます。興奮はすぐに静まりましたが、効き目は数時間しか続きません。注射をくり返すと血管が傷むので、眠り薬や電気けいれん療法に切り替えた日もありました。20日後、男性は「ふつうの生活に戻れる」状態になったと報告されています。患者は一人で、ほかの治療も混じっていました。

広めたのは、パリのサンタンヌ病院のジャン・ドレーとピエール・ドニケルです。二人は同じ年の3月24日にこの薬を使いはじめました。はじめは体を冷やす薬だと考えて氷のうを当てていましたが、冷やすことは効き目に関係がないと、まもなく分かります。ほとんどの患者では、この薬だけを1日75ミリグラム使えば足りました。二人は半年のあいだに6本の報告を出し、その一つは38人の患者の記録でした。

バンによれば、この薬は興奮を静めるだけでなく、幻覚(そこにないものが見えたり聞こえたりすること)や妄想(事実でないことを固く信じこむこと)もやわらげました。1952年11月にフランスで売り出され、1953年から1955年のあいだに世界に広まります。1955年10月にパリで開かれた集まりには、19か国から257人が参加しました。第4回で引いたヤンソンの文章は、ロボトミーを統合失調症の治療から退かせたのはこの薬だった、と書いています。

イミプラミン——統合失調症には効かなかった薬(1957年)

クロルプロマジンが売れると、製薬会社は似た薬を探しはじめました。スイスのガイギー社もその一つで、形のよく似た物質をいくつも作り、病院の医師に試してもらっていました。その一人が、スイスの小さな村ミュンスターリンゲンの病院にいた精神科医、ローラント・クーンです。

クーンは「G22355」という番号の付いた物質を、統合失調症の患者に使いました。幻覚や妄想には、はっきりした効き目がありません。ねらいは外れたのです。ところが彼は、別の変化に気づきました。気分が高ぶる患者がいる。そして、気分の落ちこみが目立っていた患者では、その落ちこみが軽くなっている。

クーンは、うつ病の患者およそ100人にこの物質を試し、1957年8月31日にスイスの医学誌で報告しました。のちにイミプラミンと名づけられ、最初の抗うつ薬とされる物質です。翌週、チューリヒの国際学会で発表したとき、聞いていたのは十数人でした。

この報告を2015年に英語に訳して紹介したブラウンとロスドルスキーは、いまの基準で見れば欠点だらけの研究だ、と書いています。比べる相手がない。症状を点数にする決まった物差しがない。しかもクーンは、うまくいった40人の患者だけをもとに効き目を描いていました。クーン自身も、人数が少なすぎて統計は出せないと断ったうえで、5人に1人から4人に1人には効かなかったと見積もっています。効き目が出るまでに1週間から4週間かかることが多い、とも書きました。

翌1958年、クーンはアメリカの専門誌に、3年のあいだに500人あまりに使った結果をまとめます。いちばんよく効くのは、はっきりしたきっかけなしに起こる型のうつ病だ、というのが結論でした。

今度は、比べる相手が置かれた

ここまでの三つは、第4回の治療と同じ形で世に出ています。少ない人数に試し、よくなったと報告する。比べる相手は置かない。違ったのは、そのあとです。

リチウムを拾い上げたのは、デンマークのモーエンス・スコウたちでした。1954年の論文は、オーストラリアの報告がこれほど注目されないのは驚くほどだ、と書き出しています。そして、心の病の治療を確かめるのが難しい理由を三つ挙げました。病気の重さを測る物差しがないこと。患者も、見る側も、思いこみに引きずられること。躁やうつは、放っておいても重くなったり軽くなったりすること。

スコウたちは、躁の患者38人にリチウムを使いました。一部の患者では、リチウムの錠剤と、見た目が同じで薬の入っていない偽薬(ぎやく)を、ふつうは2週間ごとに、でたらめな順で入れ替えています。錠剤は番号だけを書いた箱で届けられ、どちらが入っているかは、患者にも、病棟の職員にも、医師にも知らされませんでした。14人がはっきりよくなり、18人は効いた可能性があり、6人はよくなりませんでした。リーズはこれを、精神科でくじ引きの比較試験を行おうとした最初の試みだったと評しています。

それでも疑いは残りました。1960年代、スコウたちは、リチウムを飲みつづけると躁やうつの再発が減ると報告します。これに対して1968年、ロンドンのブラックウェルとシェパードが医学誌『ランセット』で、これもまた治療の神話ではないか、と批判しました。スコウたちは1970年に試験で答えます。1年以上リチウムを飲んでいる84人を、似た患者どうしで二人ずつの組にし、くじで一方はリチウムを続け、もう一方は本人にも医師にも知らせずに偽薬に替えました。5か月のあいだに、偽薬に替えた人のうち21人が再発し、リチウムを続けた人は一人も再発しませんでした。アメリカがリチウムを躁の薬として認めたのは、この1970年です。ケイドの論文から21年がたっていました。

クロルプロマジンでは、アメリカの国立精神衛生研究所が大きな試験を組みました。1964年の報告は、こう書き出しています。この薬が使われて11年になるが、効き目がどこまで及ぶのかについては、まだ大事な問いが残っている。試験は9つの病院で行われ、入院して間もない463人を、クロルプロマジン、よく似た二つの薬、偽薬のどれかにくじで割り当てて、6週間続けました。だれがどれを飲んでいるかは、医師にも患者にも知らされていません。

こうした試験を55本集めた2014年のまとめは、クロルプロマジンは症状を全体としてよくし、再発を減らす、と結論しています。同じまとめは、証拠の質は低いこと、強い眠気、手のふるえや体のこわばり、体重の増加、血圧の低下といった副作用がはっきりあることも書いています。結びの言葉は、よく確かめられているが完全ではない治療、というものでした。

イミプラミンは、1965年にイギリスの医学研究会議が試験の結果を出しました。40歳から69歳のうつ病の患者250人を、電気けいれん療法、イミプラミン、フェネルジンという別の種類の抗うつ薬、偽薬の四つにくじで分けます。錠剤は見分けがつかないように作られました。

4週間後、割り当てられた治療を続けていた人のうち、症状がほとんど消えた人の割合は、電気けいれん療法で71%、イミプラミンで52%、偽薬で39%、フェネルジンで30%でした。この時点では、イミプラミンと偽薬の差は、偶然でも起こりうる大きさです。差がはっきりするのはそのあとでした。半年のうちに、割り当てられた治療だけで退院までたどり着いた人は、偽薬で61人のうち22人(36%)。イミプラミンでは63人のうち34人(54%)、電気けいれん療法では65人のうち35人(54%)です。フェネルジンは61人のうち13人(21%)で、偽薬を上回りませんでした。

この数字から、クーンの報告の形では分からなかったことが二つ読み取れます。一つは、特別な治療をしなくても、3人に1人ほどは半年のうちによくなること。もう一つは、同じ「抗うつ薬」と呼ばれていても、この試験の患者と使い方では、片方しか効かなかったことです。よくなった人を数えるだけの報告では、この二つの薬を見分けられません。

インスリン昏睡療法とクロルプロマジンを比べる試験も、1950年代のうちに行われました。第4回で見た、インスリン昏睡療法が「静かに忘れられていった」時期と重なります。

ドーパミン仮説——薬から逆向きにたどった説明

効くことは確かめられました。では、なぜ効くのでしょうか。

手がかりは、薬のほうから来ました。脳の神経の細胞は、化学物質を受け渡して合図を送り合っています。受け取る側には、その物質がはまる「受け皿」(受容体)があります。1950年代の終わり、スウェーデンのアルビド・カールソンは、ドーパミンという物質が脳の中で合図を運んでいることを示しました。

1963年、カールソンとリンドクヴィストは、クロルプロマジンなどを与えたマウスの脳を調べます。ドーパミンの仲間の物質が、ふだんより速く作られ、使われていました。二人は、薬が受け皿をふさいでいるのではないか、と考えます。合図が届かなくなるので、脳がそれを埋め合わせようとして物質を増やしている、という説明です。

1970年代のなかば、この考えは直接に確かめられます。アメリカのクリース、バート、スナイダーは1976年、統合失調症の薬が少ない量で効くものであるほど、ドーパミンの受け皿に強く結びつくことを示しました。薬の効き方と、受け皿への結びつき方が、きれいに対応していたのです。

ここから、統合失調症ではドーパミンによる合図が強くなりすぎているのではないか、という説明が生まれました。ドーパミン仮説です。ただし、この説明は向きが逆になっています。病気を調べて原因を見つけ、それに合わせて薬を作ったのではありません。先に効く薬があり、その薬がしていることから、病気の側で起きていることを推し量ったのです。熱を下げる薬で楽になったからといって、病気の原因が熱そのものだとは言えません。熱は、別のところにある原因の結果かもしれないからです。ドーパミンについても同じことが言えます。薬がドーパミンの合図を弱めて症状が軽くなっても、ドーパミンの合図が強すぎることが病気の大もとだとは限りません。

カールソン自身が、1988年にそれを認めています。ドーパミン仮説はいまも、ほとんどすべてが薬についての証拠の上に立っている。統合失調症でドーパミンの働きが乱れていることは、まだ疑いなく示されたわけではない。統合失調症はおそらく、成り立ちの違う病気の集まりだろう、と。

リチウムはさらに分かっていません。リーズは2020年の文章で、リチウムがどう効くのかはいまも定かでない、と書いています。

この時点でできたこと、できなかったこと

できたことは二つあります。一つは、心の病に効く薬が手に入ったことです。躁、統合失調症、うつ病のそれぞれに、いまも使われている薬が生まれました。もう一つは、確かめ方が変わったことです。前回の四つの治療では、比べる相手が置かれるまでに20年以上かかったものがあり、置かれたときには、ロボトミーの手術は2万件を超えていました。今回の三つの薬は、どれも偽薬と比べる試験にかけられ、効き目が確かめられています。同じ試験は、効かないものも見分けました。

できなかったことも並べます。まず、だれにでも効くわけではありませんでした。クーンは、5人に1人から4人に1人には効かなかったと見積もっています。次に、副作用です。クロルプロマジンには体の動きや体重への影響があり、リチウムは効く量と毒になる量が近い薬でした。

そして、理由です。三つの薬は、原因が分かって作られたのではなく、別のものを探している途中で見つかりました。説明はあとから、薬の働きを手がかりに組み立てられます。その説明を作った本人が、25年たっても、病気の側では確かめられていないと書いていました。連載の第1回から続く「効くこと」と「なぜ効くのかが分かること」のずれは、効く薬が手に入っても埋まりませんでした。

ここまでの5回は、ヨーロッパとアメリカの話でした。次回は日本に目を移します。自宅の一室に患者を閉じこめる「私宅監置」の時代から、1987年の法律までをたどります。